Autores: N.W. Rayner 1, E. Ahlqvist 2 , H. Deshmukh 3 , N.Van Zuydam1 , N. Sandholm 4, C. Ladenvall 2 , M. Lajer 5, L. Marcovecchio 6 , E. Rurali7 , SUMMIT Collaborators,SUMMIT Consortium; 1 Wellcome Trust centre for Human Genetics, Universidade de Oxford, UK, 2 Lund University, Malmo, Suécia, 3 Universidade de Dundee, UK,4 Folkhalsan Research Center, Helsinki, Finlândia, 5 Steno
Diabetes Center, Gentofte, Dinamarca, 6 Universidade de Cambridge, UK, 7 IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche, Bergamo, Itália.
Fonte: Congresso EASD 2015 Estocolmo.
Histórico e Objetivos:
O Diabetes Mellitus é associado com uma variedade de complicações crônicas,incluindo a doença renal diabética (DRD), a principal causa da doença renal terminal (DRT). Até agora,
poucos fatores genéticos fortemente associados com essas características foram identificados. Como parte do consórcio SUMMIT, realizamos uma meta-análise dos estudos de associação de genoma completo (EAGC)em pacientes europeus com Diabetes Tipo 2, de modo a identificar os determinantes genéticos da DRD.
Materiais e Métodos:
Os EAGCs foram realizados em 7 fenótipos de caso-controle baseados na gravidade da nefropatia diabética (ND). A ND foi caracterizada pela microalbuminúria, macroalbuminúria, doença renal terminal (DRT) ou doença renal crônica (DRC; EGFR <60 ml/min), em 4 estudos europeus com o Diabetes Tipo 2 abrangendo até 3.345 casos e 2.372 controles. Analisamos 9.213.894 polimorfismos de nucleotídeos simples (SNP), calculados com base no painel de referência 1000 Genomes (março de 2012)usando EMMAX, com ajuste para sexo, idade no início da doença, duração do Diabetes e matriz de parentesco. As meta-análises foram realizadas usando um modelo de efeitos fixo e os SNPs com p<5x10-6, de qualquer um dos fenótipos binários, foram selecionados para replicação in silico em 2 coortes europeus, abrangendo 3.247 casos e 906 controles. Resultados: Identificamos na meta-análise 139 SNPs para a replicação in silico. Após a análise conjunta dos coortes de descoberta e de replicação, 9 coortes mostraram replicação nominal (p<0,05 com a mesma direção de efeito). No entanto, nenhum loci alcançou a significância do genoma completo (p<5x10-8). Os sinais conjuntos mais fortes foram rs4977388 (DRT vs todos os outros fenótipos, p = 2,25x10-7, próximo ao MLLT3), rs7916840 (ND, p = 6,2x10-7 intrônico ao GP158), rs9942471 (ND, p = 9.8x10-7, próximo ao GABRR1), rs6865390 (Macroalbuminúria + DRT, p =2,05x10-7, próximo ao RAI14) e rs2206136, (DRC, p= 5,42x10-7, intrônico ao PLCB4). Conclusão: Para continuar com esses resultados, estamos agora realizando uma genotipagem de novo em mais 3.867 pacientes com DM2. Além disso, também estamos integrando esses dados com as informações de DM1 do SUMMIT e JDRF DNCRI, dados de DM2 do FIND e outras fontes, assim como os dados sequenciais do exoma. Esperamos conseguir um quadro global da biologia da DRD através da combinação e comparação dessas diferentes análises.